根据原定计划，灭亡三晋后，下一个就是楚国，但秦王政对楚国有点犯难。从宣太后开始，很多楚国人来到秦国发展，楚系大臣在秦国占据了一定的分量。后来楚考烈王娶了秦昭襄王之女，两国成了联姻关系，还让儿子昌平君留在秦国发展。
按照辈分，昌平君就是秦王政的表舅。当年秦王政孤立无援的时候，是昌平君和昌文君出来力挺秦王政，帮他摆平了嫪毐，是秦王政亲政掌权的大功臣，昌平君因此被封为丞相。但昌平君毕竟是楚国人，秦王政如果要攻打楚国，昌平君会怎么想呢。既然尴尬，那就把昌平君支走吧。公元前226年，新郑叛乱后，秦王政明白了一个道理，对六国不能心慈手软。秦王政下令贬黜昌平君，赶他去到楚国前首都郢。
楚幽王干了十年楚王后去世，他没有儿子，在楚王由楚幽王胞弟熊犹继任，号楚哀王。前面说过，楚幽王其实是春申君和李园妹妹的儿子，后来春申君被李园害死，楚幽王在位时，李园独掌大权。楚考烈王另个老婆生的儿子负刍一直看李家人不顺眼，觉得楚幽王、楚哀王来路不明，楚王应该由自己来当。说干就干，楚哀王上台仅两个月，负刍派人杀了楚哀王和李太后，又灭了李园全家，自立为楚王。
趁着楚国这两年乱七八糟的，现在昌平君也赶走了，灭掉魏国后，秦王政决定趁热打铁，南下灭掉楚国。楚国虽然之前在西部战场上被秦国完全压制，丢掉了大片地盘，但后来吞并了越国和鲁国，疆域仍然辽阔。长平之战后，关东六国中就属楚国实力最强。攻打楚国，派多少兵好呢，秦王政先去问了李信。李信作为年轻一代将领的领头羊，深得秦王政信赖。
李信很自信，所以他叫李信，他说：“打楚国小意思，大王给我二十万兵就足够了。”秦王政：“李将军豪气，果然有大将之风。”二十万够吗？秦王政心里有疑惑，但是嘴上没说，他带着这个疑惑去问了王翦。王翦说：“楚国还是有底气的，没个六十万兵打不下来。”
秦王政一听要六十万，心想这差不多是秦国的全部家底了，都给你王翦我可不放心，于是说：“王将军您老咯，胆子也小了，人家小李将军说二十万就够了，我让他去好了。”王翦笑笑说：“大王说得是，我年纪大了，请允许我解甲归田，回去养老吧。”秦王政同意了，反正现在将领多得是，不缺王翦一个了。
其实王翦也不算很老，这时候估计也就五十多吧，他觉得既然秦王政不信任他，就顺水推舟，这样也算是功成身退了。另一方面，王翦也清楚二十万是肯定打不过楚国的。王翦的作战思路其实蛮简单的，就是以多欺少，实力碾压。
公元前225年，秦王政派李信和蒙武儿子蒙恬领兵二十万，分两路进攻楚国。李信和蒙恬各带一路，分别从北边和南边进攻楚国，刚开始进展挺顺利的，连续击溃楚国守军，攻占了数座城池，按照这个势头下去，不出一年楚国就得玩蛋了。正当楚王负刍发愁的时候，秦军后方出现了一股反秦势力，主人公便是昌平君。
郢是楚国旧都，之前被秦国攻占，昌平君被贬黜到郢后，心态渐渐发生了变化。昌平君知道秦国早晚是要来的，同时作为秦国大臣和楚国公子的他内心相当纠结，“如果当时老爹没让我去秦国，或许继任楚王的应该是我。”
楚国前线失利的消息不断传来，昌平君愈发煎熬。“管他的，反了吧，反正我在秦国没的混了。”昌平君觉得秦王政已经不信任自己了，而且又有韩国贵族叛乱的事发生，秦王政如果灭了楚国，会放过自己吗？昌平君做出了决定。
昌平君利用楚国公子的身份号召起兵抗秦，郢附近一带原楚国的百姓纷纷响应，还有部分韩国遗民加入了进来。后方着火，李信不得不调转方向，准备和蒙恬会和后攻打昌平君。楚国守将项燕看李信撤走，觉得是个反击的好机会，率领楚军主力对李信部队穷追不舍。项燕整整追了三天三夜，李信应接不暇，溃败而逃。
蒙恬看李信跑了，也就撤退了。楚国胜了，昌平君好像看到了希望，但这希望很快就破灭了。