腓力二世的改革使马其顿成为巴尔干半岛的军事强国。西边的伊利里亚、伊庇鲁斯、东边的色雷斯、北边的派奥尼亚，都在他的势力范围之内。腓力采用金银复本位制。建立了一支忠于国王的常备军，创建了强有力的马其顿方阵。后来他又侵占了色雷斯的金矿，这样每年就有稳定的收入以扩充军事。马其顿军队的战斗力超过了希腊其他城邦的军队。腓力为了准备进军东方各国，还建立了一支强大的舰队。在王权强化，国土扩大，实力增强，既无内乱又无外患的情况下，南部内争犹酣的希腊城邦自然成了他进一步征服的目标。
腓力二世在国势强大后，趁着希腊处于城邦混战之际南下侵略希腊。公元前338年，以雅典、底比斯为首的反马其顿盟军与马其顿军决战于中希腊的克罗尼亚，盟军惨败。第二年，腓力二世在科林斯召集各邦开会，宣布希腊各城邦成立联盟，几乎全希腊都承认了马其顿的霸权，并决定进攻波斯。公元前336年，腓力二世在他女儿的婚宴上遇刺身亡。腓力二世被害后，希腊各邦再度出现了反马其顿起义。
年仅20岁的亚历山大继位以后，在不到半年的时间之内迅速镇压了叛乱。前334年春，亚历山大渡过了赫勒斯滂海峡进攻波斯帝国，亚历山大的军队与波斯王大流士三世的军队在小亚细亚的格拉尼库斯河（Granicus）畔首次展开会战，希腊军大胜，不到半年即占领小亚细亚。公元前333年，亚历山大率军在叙利亚的伊苏斯平原（Issus）平原大败大流土三世亲率的10万多波斯军，俘虏了大流士的母亲、妻子和两个女儿。大流士三世向东溃逃。公元前333年亚历山大征服了叙利亚、腓尼基各城市。次年又征服了埃及，在埃及建筑了一座新城叫做亚历山大里亚。亚历山大于公元前331年春季又离开埃及，继续东征。渡过幼发拉底河与底格里斯河，十月间在阿贝拉又与大流土三世军队发生战争。报传说波斯军队约有四十万人之多，有马步队、象兵，但皆被亚历山大击败，大流士三世又东逃。
亚历山大继续前进攻克了巴比伦城。他从巴比伦又东行，进入波斯本土，占领波斯的苏萨与波斯波利斯两个都城，获得大量金银及珠宝后放火焚毁波斯波利斯城，杀戮其居民，以报复公元前480年波斯王薛西斯一世纵火焚毁雅典城的仇恨。以后三年间亚历山大又镇压了波斯东北部零星反抗。波斯王大流士三世亦被其部下所杀，波斯灭亡。公元前327年又进兵印度。他统帅大军从里海南岸东进，经过帕提亚，征服阿富汗，进入印度，战败印度反抗者，平定旁遮普，拟沿着印度河继续南下。但其部下兵士在外转战连年，回归心切，又因印度多雨、天气酷热，士兵饱受痛苦，几至公开哗变，亚历山大乃把印度征服部分分为三省并留驻兵而还。公元前324年初，亚历山大将巴比伦作为新都，建立了一个庞大的帝国——马其顿帝国（也称为亚历山大帝国）。公元前323年6月，亚历山大突然患恶性疟疾，发病10天后就离世，仅33岁。
亚历山大死后，希腊各国及波斯各地，都乘机反抗。亚历山大部将又互相厮杀，争夺土地，帝国就立即陷入混乱状态，最后分裂为三个比较巩固的国家。他的部将托勒密占领埃及及叙利亚南部，建立了托勒密王朝；塞琉古占领了小亚细亚、美索不达米亚及叙利亚北部，建立了塞琉古王朝，凯山得占据马其顿和希腊建立了马其顿王国。这三个国家是后期希腊时代最强大的国家。这些后期希腊国家存在约有三百年，罗马于公元前146年灭亡迦太基后，又向东发展，这些国家都先后被罗马征服。
马其顿先后由罗马帝国、拜占庭帝国（希腊人所主导）等统治。5世纪起斯拉夫人开始进入马其顿地区，并在该地（尤其是马其顿的内陆地区）定居，因而奠定了现代马其顿南北之分（南：希腊人/北：斯拉夫人）的基础。
斯拉夫人7世纪大量迁居马其顿地区。
10世纪下半叶至1018年，萨莫伊洛建立了第一个马其顿国。
837年，保加利亚征服了马其顿地区，并于10世纪末在该地的Ohrid（奥赫里德）定都。
1018年，拜占庭帝国又征服了马其顿地区，在接下来的几个世纪里马其顿多次在拜占庭、保加利亚和塞尔维亚之间转手。15世纪初奥斯曼帝国征服了马其顿，并开始了长达500年的统治。
19世纪时希腊、保加利亚、塞尔维亚复国运动相继展开，民族主义高涨，马其顿也成为三国的必争之地。
1912年三国在共同针对奥斯曼帝国的第一次巴尔干战争中获胜，奥斯曼将马其顿割予三国，但三国之间又因马其顿具体分割方案于1913年爆发第二次巴尔干战争，最终希腊、塞尔维亚击败保加利亚，三国将马其顿瓜分。塞尔维亚所得到的部分就是现代马其顿共和国的领土。
第一次世界大战之后，塞尔维亚成为南斯拉夫的一部分。
第二次世界大战时，希腊、南斯拉夫为同盟国，保加利亚参加了由德国主导的轴心国阵营，希腊、南斯拉夫被德国攻占之后，保加利亚分得了马其顿的大部分地区，但战争结束后各国之间的边界又还原为战前的形势。
二战之后，南斯拉夫成为由铁托所领导的共产主义国家，1946年时铁托将马其顿地区从塞尔维亚分开，成为南斯拉夫的一个加盟共和国。