公元前225年，为完成秦灭六国的统一大业，秦王嬴政决定发起灭楚之战。
在战争的谋划上，老将王翦立主攻楚需60万兵力，未获采纳。秦王任命李信为大将，率20万大军攻打楚国。
李信误判战争形势，轻率推进，正中楚将项燕的诱敌深入之计。项燕率领主力追击孤军深入的秦军，李信惨败而归。
秦国军队战场失利后，秦王嬴政决定重新启用老将王翦，他亲自到王翦的家乡频阳，请归隐回乡的王翦出山，继续攻打楚国。
王翦要求秦王给他60万人的部队，秦王应允。公元前224年，王翦受命率领六十万秦军兵临楚境，但驻而不攻，楚军多次挑战均不应战，楚军疲而东撤时，王翦举全军主力歼击楚军，攻破楚都寿春（今安徽寿县西南），俘楚王负刍，楚亡。
秦灭楚之战，是中国历史上疲敌制胜的典型战例。王翦改变李信轻敌冒进的错误，采取避其锐气，敌疲我打的作战方针，取得秦灭六国战争的关键胜利，为秦始皇灭掉六国，最后统一中国奠定了基础。
战争背景秦王政二十二年（公元前225年），秦的统一战争进入到了最后阶段。
在此之前，秦在五年之内先后灭掉了韩、赵、燕、魏四大战国，俘虏了三位国王，燕国的国君喜逃亡辽东，山东六国，只剩下了齐国和楚国。
秦将王贲进攻楚国，攻陷十多座城池。齐国和楚国相比较，楚国要强大的多，攻打楚国的难度也更大。
楚国的面积大于其余山东五国，最大辖区面积涵盖现在的湖北、湖南、浙江、上海、江苏、江西、重庆、贵州、山东、广东部分地区，在与秦国的小规模战争中多次取胜，在几次列国合纵抗秦的谋划中起着领导者作用。
齐国在战国后期奉行的是被动偏安的政策。秦国选择了先难后易的战争策略，先攻打楚国，再灭齐国，这样避免了先灭齐国，遭到强大的楚国牵制的被动局面，反而可以在灭掉楚国之后，剩下齐国就会不战而降。
战前准备秦国相继灭掉韩国、赵国、燕国和魏国之后，在地缘上没有后顾之忧；综合国力强盛；组织体系、兵源素质、武器准备具备优势。
楚国自西周便开始对外扩张，疆域广大，与此同时国力也受到封建制模式的禁锢。
经济上，国家税收依赖王族土地，氏族封地几乎不承担税负；军事上，各个氏族都拥有各自的私兵，导致氏族征战不断，但对外作战时，国君无法有效调动兵力；政治上，大氏族几乎垄断了楚国所有的政治资本，布衣子弟基本没有挤进官场的可能，国家缺乏吸纳人才的渠道，人才凋敝。
择将在伐楚之前，秦国在主将人选的选择上出现了分歧。成功指挥灭赵、灭燕的老将王翦主张吞灭楚国需要六十万的兵力，但是年轻的新锐将领李信则认为，灭楚只需二十万兵力即可。
秦王政认为李信果断勇敢，而王翦可能是年老的缘故，有些胆怯。秦王决定采纳李信的意见，派李信及蒙恬带兵二十万攻打楚国。
王翦因意见未被采纳，就推脱有病，回到频阳老家养老。李信战败公元前225年，李信作为秦军主帅，与蒙恬一起统兵20万进攻楚国。
李信将兵力集中于颍川郡，他判断，当秦军向楚军进攻时，楚军为抗御秦军的进攻，会把兵力集中于乳水两岸。
他将一部分军队交给蒙武指挥，沿汝河两岸前进。从正面进攻楚军，自己亲自指挥主力军，打算从乳水南边，与回到楚军的左侧翼，与蒙恬军会师，包围楚军。
楚国名将项燕仅仅以少量的兵力放置于边境地带，用以吸引秦军，自己亲自率领主力部队集中与新都寿春（今安施宏县），寻找机会破敌。
李信没有遇到楚军大的抵抗，顺利占领了平舆、寝城，攻克鄢郢。于是率军西进，到城父与蒙恬的队伍会合。
楚军趁机尾随在后，三天三夜不停宿不休息，反击秦军。他们攻入秦军的两个营地，斩杀了七个都尉。
李信大败，率残部逃奔回秦国。王翦得胜李信失败后，秦王决定重新起用老将王翦。
他亲自到王翦家乡频阳邀请王翦出任秦军统帅，继续进行灭楚战争。王翦推辞不掉再次要求必须给予60万人的部队。
秦王满足了王翦的兵力条件。出征时，秦王亲自送王翦到京郊灞水之滨。
王翦请秦王多赐给他一些田宅，说趁着大王器重自己的时候，想为子孙后代多谋求一些家产，秦王听罢欣然应允。
等到王翦出发到了函谷关，他又连续五次派士兵回国都请求秦王赐予良田。
有人说他有些过份，王翦却说自己通过为子孙置办家产的方式一方面表达出征的坚定意志，另一方面也能借此打消秦王对自己重兵在握的疑虑。
公元前224年，王翦率大军取道陈丘以南抵达平舆，楚国闻讯王翦增兵而来，出动举国兵力抵抗秦军。
王翦下令坚守营寨不与楚军交锋。楚军不断下战书，到阵前叫骂，秦军始终不出战。
王翦安排士兵每天休息沐浴、改善伙食，他自己与士兵们同吃同住，过了一段时间，王翦问部下军中都在做什么游戏，部下告诉他军士们都在玩石头、跳跃的游戏。
王翦说：是时候开战了。楚国军队却在持久战中消耗过大，士气不振，楚王不断催促项燕主动进攻。
项燕在楚王的压力之下，只好向秦军进攻，但是既不能攻破秦军的营垒，秦军也不出来应战。
几次无效进攻下来。项燕决定部队向东撤退进行休整。王翦命令全军出动，全力追击楚军，这时的楚军前面被涡河挡住去路，后面秦兵追来，双方交战，楚军溃败。
秦军追击楚国军队，直至蕲县之南，楚国将军项燕被杀（此处有争议）。
楚军大败逃亡，王翦乘胜夺取并平定了楚国的一些城镇。公元前223年秦将王翦、蒙武俘获了楚国国君芈负刍，在楚地设置楚郡。
战争结果秦军攻破楚国都城，楚国最后一位君主负刍也被秦军俘获，楚国灭亡。
秦王将楚地划入自己的版图，设三郡，即南郡、九江郡、会稽郡。楚亡之后，山东六国中仅余的齐国，已失去抵抗能力。
秦帝国的建立已经没有障碍。